domingo, 21 de febrero de 2010

Conferencias y Oratoria sobre Apitoxina

Me gustaría relatar mis experiencias y las innovaciones que a lo largo de la práctica de mi profesión en tratamientos con apitoxina me llevan a conocer algo más sobre el potencial de este medicamento que no es otra cosa que el veneno secretado por las abejas, donde he visto resultados sorprendente no solamente en el alivio de los padecimientos tratados, también en muchos de ellos su total remisión y cura en un tiempo relativamente corto de tratamiento inyectando la Apitoxina.-
Composición

Las glándulas principales secretan un líquido fuertemente alcalino, compuesto en un 52% por melitina; además de ésta, contiene apamina (una neurotoxina), adolapina (un analgésico), fosfolipasa (una enzima que destruye la membrana celular atacando los fosfolípidos que la componen, inactiva la tromboquinasa e inhibe la fosforilación oxidativa), hialuronidasa (un vasodilatador y hemolítico, que ayuda en la dispersión del veneno), histamina, dopamina y noradrenalina.

La Histamina es una amina biológica involucrada en respuestas inmunes locales; también regula funciones fisiológicas en el estómago y actúa como neurotransmisor. Una nueva evidencia también indica que la histamina desempeña una función en la quimiotaxis de leucocitos.
Se sabe, desde la década de 1950, que la histamina está en el cerebro, pero hasta hace poco no se sabía su papel. Las funciones fuera del sistema nervioso han sido un impedimento para pensar que era un neurotransmisor. Es sintetizada y liberada por neuronas del sistema nervioso central que usan la histamina como neuromodulador. Fuera del sistema nervioso central es un mediador de medios fisiológicos.
Contenido

Síntesis y metabolismo

La histamina es una amina compuesta por un anillo imidazólico y un grupo etilamino como cadena lateral. Químicamente, la histamina es 2-(4-imidazol) etilamina y su fórmula es C5H9N3. Es el producto de la descarboxilación del aminoácido histidina, una reacción catalizada por la enzima L-histidin descarboxilasa. Es una amina hidrofílica vasoactiva (de ahí su nombre). Una vez formada, la histamina es almacenada o rápidamente inactivada. La histamina es catabolizada por la histamina-N-metiltransferasa y la diamina-oxidasa, y posiblemente sea capturada por algún transportador. Algunas formas de intoxicación por comida, se deben a la conversión de histidina en histamina en la comida descompuesta o mal refrigerada, como el pescado. Ayuda a la respuesta inflamatoria del sistema inmunológico.

Síntesis

Las neuronas que sintetizan y liberan histamina harán que en aquellos pacientes que en sentido anterogrado entiéndase por esto que se les introducirá en la vejiga causando un pseudohermafroditismo cuaternario por liberación de hidroximetilglutaril coenzimaa reductasa son las del núcleo tuberomamilar y el núcleo posterior del hipotálamo. Sin ser neuronas, los mastocitos y las células del endotelio vascular también sintetizan y almacenan. La síntesis de histamina se produce a partir del aminoácido L-histidina, catalizada por la HDC (Histidina descarboxilasa). La síntesis viene regulada por la presencia de histidina en el medio. La HDC probablemente no esté saturada, ya que la Km≈ 0,1 mM. La HDC es modulada por la proteína quinasa A. Se proyecta a casi todas las regiones del cerebro desde el bulbo olfatorio a la médula espinal.

Regulación

La histidina también tiene un control negativo de su propia síntesis, a través de autorreceptores H3c. El sistema de recaptación se ha identificado en las terminales axonicas, dendríticas y recientemente se cree que existe una participación de las células gliales, durante los experimentos hechos en rata. Hay dos enzimas que participan en el catabolismo de la histamina, que son la HMT (histamina metil-transferasa), y la DAO (Diamino oxidasa). De las dos enzimas, la que se expresa en el sistema nervioso central es la HMT. La DAO es la principal fuera del sistema nervioso central. La histamina neuronal, la cual juega un papel como neuromodulador o neurotransmisor, tiene una regulación rápida, mientras que la histamina de los mastocitos es lenta en su regulación.

Funciones fisiológica de la histamina.

Importancia en las respuestas alérgicas.

La histamina interviene decisivamente en las reacciones de hipersensibilidad inmediata y alérgica.
Como parte de la respuesta alérgica a un antígeno se generan anticuerpos (IgE), que se unen a la superficie de las células cebadas y los Basofilos a través de receptores Fc de gran afinidad, que son específicos de la IgE.
Las personas atópicas generan anticuerpos de tipo IgE contra antígenos comúnmente inhalados; constituye este un rasgo hereditario y se ha identificado un “posible producto génico”.
La histamina está considerada como un modulador tanto de la respuesta inmune humoral como de la celular así como el mayor mediador de reacciones de hipersensibilidad inmediatas. En el cerebro, hay al menos dos tipos de células que almacenan histamina: neuronas y mastocitos. Los mastocitos en el Sistema Nervioso Central contienen una extraordinaria variedad de mediadores químicos, incluyendo histamina, serotonina (5-HT), kalicreína, y factor-α de necrosis tumoral, los cuales pueden aumentar la permeabilidad micro vascular, rolling de los leucocitos, adhesión, y extravasación de células inflamatorias en el cerebro y la médula espinal. Estos eventos son importantes en muchas enfermedades inflamatorias del Sistema Nervioso Central tales como encefalomielitis y esclerosis múltiple. Además, la histamina, la bradiquinina, eicosanoides y los radicales libres son también secretados tras un trauma, isquemia, epilepsias e inflamaciones.
Liberación de otros Autacoides
Al liberarse la histamina se liberan toda una gama de mediadores de la inflamación al activarse las células cebadas. La estimulación de los receptores IgE también activa a la fosfolipasa A2, lo cual hace que surjan muy diversos mediadores que incluyen el factor activador de plaquetas y metabolitos de ácido araquidonico. El leucotrioeno D4, generado por esta vía es un potente constrictor de la musculatura lisa del árbol bronquial. Las Cininas también son generadas durante algunas reacciones alérgicas; así como otros compuestos los cuales contribuyen a la reacción alérgica.
Liberación de histaminas por acción de fármacos, pépticos, venenos y otros agentes.
Muchas sustancias incitan a la liberación de histamina de las células cebadas de manera directa y sin sensibilización previa.
El fenómeno reviste una gran importancia clínica porque puede explicar reacciones anafilactoides inesperadas. “El síndrome de Hombre rojo”, inducido por vancomicina y que afecta la mitad superior del Cuerpo con hiperemia facial e hipotensión quizás sea mediado en parte por la liberación de Histamina.
A los pocos segundos de la inyección intravenosa de un liberador de histamina se produce en el ser humano una sensación ardorosa y pruriginosa; dicho efecto más intenso en las palmas de las manos, en la cara, el cuero cabelludo y la orejas, es seguido por la sensación de calor intenso. La piel se enrojece y el rubor se disemina pronto hacia el tronco.
Disminuye la presión arterial, aumenta la frecuencia cardiaca y la persona suele quejarse de dolor de cabeza.
Al cabo de unos minutos la presión arterial se normaliza y aparecen pápulas en la región de la piel enrojecida.
También se presentan cólicos, nauseas, hipersecreción de ácidos y broncoespasmo moderado.
La secreción de Ácido del estómago.
Al actuar la histamina en los receptores H2, es un potente segretagogo gástrico que desencadena la secreción abundante de ácido por las células parietales, también intensifica la generación de pepsina y factor intrínseco.
Sistema nervioso central. Existen abundantes pruebas de que la histamina es un Neurotransmisor en el sistema nervioso central. Aumenta el estado de vigilia por medio de los receptores H1, lo cual explica la capacidad sedante de los antihistamínicos clásicos, al actuar sobre los receptores H1 inhiben el apetito. Al parecer al actuar sobre los receptores H1 y H2 la histamina interviene en la regulación del consumo de líquidos, temperatura corporal y secreción de hormona antidiurética, así como en el control de la presión arterial y percepción del dolor.

Efectos farmacológicos

Acoplamiento receptor-efecto y mecanismo de acción
Los receptores histamínicos son receptores acoplados a la proteína G:
Los receptores H1 histamínicos se acoplan a Gq/11, activando así la vía PLC-IP3-CA, induciendo acción de la proteincinasa C y las enzimas dependiente de calcio y calmodulina, está asociado a fenómenos alérgicos.
Los H2 se unen a la proteína Gs, la cual activa la vía de adenilciclasa-AMP cíclico-proteincinasa A.
En cambio los H3 y H4 se acoplan a GI/O para activar la adenilciclasa, la activación de los receptores de H4 tiene la capacidad de movilizar el calcio almacenado en algunas células.
Dentro de su entorno fisiológico la célula histamínica está expuesta a innumerables hormonas, los que le permite realizar interacciones relevantes entre las vías de señales como la de tipo cruzado Gq → Gs. Debido a los diferentes subtipos del receptor de histamina y las distintos patrones de sensibilidad en la respuesta efecto-receptor, se generan reacciones celulares “paralelas” y antagónicas que complican la interpretación de la respuesta global de un tejido.
Los receptores H1 y H2 están ampliamente distribuidos en la periferia y en el sistema nervioso central, los H3 están circunscritos en gran medida al SNC, los receptores de H4 se han clonado en células de origen hematopoyético. En el SNC los receptores de adenosina A1 inhibe la generación de 2 mensajeros a través de los receptores H1, un mecanismo posible seria la interacción entre las proteínas G.
Se ha observado que la histamina produce dos tipos de efectos sobre los vasos sanguíneos:
• Dilatación mediada a través de receptores H2 • Contracción mediada por receptores H1
Otro fenómeno que involucra a receptores histamínicos es la broncoconstricción asociada a cuadros de tipo asmático
El corazón tampoco escapa de tener receptores para la histamina, en este órgano los H1 disminuye la conducción eléctrica, algunos H2 provocan taquicardia. A nivel de la presión arterial: los H1 eleva y los H2 la disminuye.
Los H2 juegan un papel fisiológico en la regulación de la secreción gástrica. Mientras que los H3, genera efectos distintos, por un lado inhibe su propia síntesis y por otra inhibe la liberación de la misma en las terminaciones nerviosas, y por consiguiente inhibe la síntesis de histamina en el sistema nervioso central, pulmones y piel.
Se puede decir que la histamina ejerce su acción biológica combinándose con receptores celulares específicos localizados en la membrana superficial.

Receptores

La histamina ejerce su acción al combinarse con receptores específicos localizados en las células. Hay cuatro tipos: H1, H2, H3, y H4. Tienen antagonistas específicos. Tienen distinta distribución. Los H3 tienen un importante papel en su localización presináptica. Los H4 que se sepa no se expresan en el Sistema Nervioso Central.
Receptores H1 y H2
Cuando se libera Histamina, ella actúa de manera local o general a nivel de la musculatura lisa y glándulas. Contrae el músculo liso ubicado en bronquios e intestinos, pero relaja otras fibras lisas como las que están en los vasos sanguíneos lisos. La histamina también estimula la secreción de ácido a nivel gástrico. En menor intensidad estimula las terminaciones nerviosas sensoriales y la formación del edema. El receptor H1 estimula la broncoconstricción y la contracción intestinal. Los receptores H2 estimula la secreción gástrica. La vasodilatación en los vasos sanguíneos finos es mediada por los receptores H1 y H2.
Receptores H3 y H4
Los receptores H3 se expresan predominantemente en el SNC, particularmente en los Ganglios basales, hipocampo y corteza. Ellos actúan como autoreceptores en las neuronas histaminergicas en donde regulan la liberación de histamina y modulan la de otros neurotransmisores. Los receptores H4 están en las células inmunitarias y de origen hematopoyetico como los eosinófilos y los neutrófilos, y también en las vías gastrointestinales. La activación de estos receptores en los eosinófilos induce un cambio en la morfología de la célula, de su quimiotaxia y un incremento en la expresión de moléculas de adherencia como CD11b/CD18 y la ICAM – 1, lo cual sugiere que la histamina que se libera de las células cebadas induce a los receptores H4 al reclutamiento de eosinofilos.

Almacenamiento y liberación

Se encuentra fundamentalmente en células cebadas del tejido conectivo y basófiloss (un tipo de leucocitos) de la sangre periférica.
En las células del núcleo tuberamamilar no se ha identificado un sistema de transporte específico para neuronas histaminérgicas. Una vez sintetizada, se mete en vesículas y saldrá estimulada por el calcio.

Acciones

Neurotransmisor
Vasodilatador: aumento de permeabilidad capilar
Contracción de músculo liso
Aumento de secreción gástrica
Taquicardia (aumento de frecuencia cardíaca)
Mediador de hipersensibilidad inmediata
Inducción de mediadores tipo prostaglandinas
Regulación del sueño (ritmos circadianos)
Termorregulación
Regulación neuroendocrina
Catalepsia
Comportamiento agresivo.

Sitios de acción de la histamina

Aparato cardiovascular:
Vasodilatación: incluye la actuación de los receptores H1 y H2 que están distribuidos en todos los vasos de resistencia y casi todos los lechos vasculares. Se pueden distinguir respuestas cuantitativas distintas cuando los receptores son activados por separado. Los receptores H1 tienen más afinidad por la histamina y medían la dilatación por el Óxido Nítrico cuyo comienzo es rápido y leve. En cambio los receptores H2 que estimula la vía Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) – proteincinasa A en músculo liso, origina una dilatación que surge con más lentitud y dura más tiempo.
Hiperpermeabilidad capilar: Este efecto de la Histamina en los vasos pequeños es consecuencia de la salida de proteínas plasmáticas y de líquidos hacia los espacios extracelulares, incremento del flujo de la linfa y de su contenido proteínico y de la formación de edema los receptores H1 son los que más actúan en esta reacción.
Reacción triple de Lewis: si se inyecta en la dermis, la histamina desencadena una reacción triple que consiste en una zona de rubor local que se extiende en un radio de milímetros alrededor del sitio de inyección, hiperemia o eritema que se extiende en promedio 1 cm. o más allá de la zona de rubor local y que surge con mayor lentitud y una roncha o pápula que se identifica luego de 1 a 2 minutos y se ubica en la misma área de inyección inicial
Constricción de vasos de mayor calibre: La Histamina tiende a contraer vasos de mayor calibre en algunas especies más que en otras. Por ejemplo en roedores puede extenderse esta constricción hasta las arteriolas y puede disimular la vasodilatación de los vasos más finos y puede causar incremento de la resistencia periférica e hipertensión arterial. Por mediación de los receptores H1 puede haber constricción de algunas venas y arterias coronarias de conducción.
Corazón: se modifican en forma directa la contractibilidad y los fenómenos eléctricos del corazón. Tiene efecto inotrópico positivo en los músculos auriculares y ventriculares al estimular la penetración de calcio, y tiene efecto cronotrópico positivo al incrementar la despolarización diastólica en el nódulo sinusal. También retarda la conducción auriculo – ventricular, intensifica el automatismo y con altas dosis puede haber arritmias. Casi todos los efectos son mediados por los receptores H2, mientras que el retardo de la conducción auriculo – ventricular es mediada por receptores H1.
Shock anafiláctico: si se aplica a dosis grandes o es liberada durante una anafilaxia ocasiona disminución profunda de la presión arterial. Con la dilatación de los vasos finos, se atrapan gran cantidad de sangre, aumenta la permeabilidad y sale plasma de la circulación, y por tanto disminuyen el volumen sanguíneo eficaz, el retorno venoso y el gasto cardiaco
Músculo liso extravascular
La histamina contrae y en cierta medida relaja diversos músculos lisos. La contracción se debe a la actuación de los receptores H1 y la relajación es mediada en su mayor parte por los receptores H2. Las respuestas varían ampliamente hasta en una misma persona. Dosis pequeñas de histamina también desencadena bronco constricción intensa en humanos con asma bronquial y otras neumopatías y en personas sanas el efecto es menos intenso. La constricción es mediada por los receptores H1 y la relajación por los receptores H2.
La histamina es un potente secretagogo gástrico y desencadena excreción abundante de ácido por las células parietales, al actuar en los receptores H2. También aumenta la producción de pepsina y factor intrínseco. Sin embargo la secreción de ácido también se produce por estimulación del neumogástrico (vago) y por la hormona entérica gastrina. Se sabe que la histamina es el mediador predominante de la secreción ácida, porque el bloqueo de los receptores H2, además de erradicar dicha secreción, en reacción a la histamina, también inhibe casi por completo las reacciones a la gastrina o a la estimulación vagal.

Interacciones

El sistema de histamina neuronal tiene muchas interacciones con varios sistemas de neurotransmisores. Así pues, los agonistas y antagonistas de la histamina modulan la secreción de la dopamina (DA) y la vía de regulación de receptores de la histamina, y a la inversa, los agonistas y antagonistas de la dopamina modulan la secreción de histamina vía receptores de dopamina en el hipotálamo y etriado. Esta relación podría estar relacionada en la interacción entre las neuronas de histaminas centrales y el sistema extrapiramidal. Se sabe que la histamina induce catalepsia, la cual ha sido sugerida como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Los antagonistas de la histamina se usan como drogas antiparkinsonianas.

Papel como neurotransmisor

La histamina puede actuar como neuromodulador, modulando o regulando las respuestas a otros neurotransmisores. Se ha comprobado que la histamina interacciona con la acetilcolina, opiáceos, GABA, etc. La histamina incrementa la excitabilidad de las neuronas del sistema nervioso central. Está regulando funciones hipotalámicas, relación vigilia/sueño, hambre y hay funciones vegetativas que quizás también (control de la presión sanguínea, regulación de glucosa y lípidos). Un exceso de histamina puede estar relacionado con una contracción permanente de un músculo o grupo de músculos provocando distonía. Además de su papel en funciones fisiológicas, se ha pensado que la histamina juega un papel en enfermedades degenerativas (esclerosis múltiple, Alzheimer, Parkinson). Se cree que la enfermedad del Parkinson es una enfermedad multi-factorial, como factores genéticos. Se sabe que el MPTP es tóxico para las neuronas dopaminérgicas. Se usa para forzar una especie de Parkinson en ratas. Hay un aumento en la liberación de metabolitos de la histamina, y que esas células son especialmente sensibles a la histamina.
Se ha demostrado que la histamina está envuelta en la degeneración neuronal y neurotoxicidad. La encefalopatía de Wernicke es un desorden caracterizado por daño patológico selectivo en la línea media del tálamo, cuerpos mamilares, y ciertos núcleos cerebrales. La deficiencia de tiamina es un factor crítico en la etiología de este desorden. Langlais et al, usando un modelo de ratas con encefalopatía de Wernicke inducida por una deficiencia aguda de tiamina piritiamino-inducida (PTD), apuntó a la muerte neuronal inducida por histamina en este modelo. Los niveles de histamina en el tálamo medio, y no en otras áreas, se incrementó en ratas en etapa de prelesión (180% del control) y se elevó aún más (380%) en los mismos animales cuando la necrosis era evidente. El pretratamiento con α-fluorometilhistidina, un inhibidor irreversible de histidina descarboxilasa, produjo una protección significativa contra la pérdida neuronal inducida por PTD en el núcleo talámico anteromedial e intralaminar de la línea media.

Respuesta sexual

Varios estudios han mostrado que la histamina es liberada como parte del orgasmo humano desde los mastocitos de los genitales, y la producción de histamina se ha conectado con el rubor sexual en las mujeres.

Esquizofrenia

Se ha descubierto que sobre la mitad de los pacientes clasificados como víctimas de esquizofrenia poseen bajos niveles de histamina en sangre.
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1 comentario:

  1. Hola, mi nombre es Cristián. Encuentro fascinante todo lo que hablas y comentas sobre la apitoxina de abejas mis felicitaciones. Tengo la siguiente pregunta:
    Según tu experiencia, qué ventajas y desventajas tiene el tratar con apitoxina (veneno inyectable) de la aplicación directa de abejas vivas con piquetes a pacientes que sufren una dolencia.
    Tu iniciativa (blog) es muy valioso y que des a conocer lo que sabes habla muy bien de ti, te felicito.

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